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EP0790821B1 - Process for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions - Google Patents

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Der so erhaltene weiss-gelbliche Rückstand 3,63 g enthält x mol Wasser. Die Umsetzung zum Thiol erfolgte ohne weitere Reinigung. Phosphorsäure 60 ml suspendiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Diethylether 75 ml überschichtet und unter kräftigem Rühren am Rückfluss 7 h erhitzt, bis in der wässrigen Phase kein Feststoff mehr zu beobachten war.

Einfache Reinigungsund Löseversuche zeigten, dass lnd relativ unbeständig ist und schon beim Stehen in einer etherischen Lösung Nebenprodukte entstehen Nachweis durch NMR-Spektroskopie.

Deshalb wurde das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufarbeitung zur Thioethersynthese eingesetzt. Bei 0 "C wurde Phenylisocyanat mg, 7.

Aus der Lösung war ein weisser Feststoff ausgefallen, der abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen wurde. Es handelte sich dabei um mg reines Produkt. Das Filtrat wurde i. Der nicht gelöste weisse Feststoff wurde abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen, so wurden weitere mg sauberes Produkt erhalten. Cyclopentansulfonsäure [2- 1H-indolyl -ethyl]-amid lnd Tryptamin mg, 5. Anschliessend wurde bei RT Cyclopentansulfonylchlorid 1.

Ein Niederschlag fiel aus der Lösung aus, dieser wurde abgesaugt, es handelte sich jedoch laut DC nicht um das Produkt. THF 30 ml vorgelegt. Anschliessend wurde TEA [mu]L, 6. Thiophensulfonsäure [2- 1 H-indolyl -ethyl]-amid [2- 1 H-indolyl -ethyl]-amid lnd Tryptamin mg, 4. Anschliessend wurde TEA [mu]L, 4. Nach beendeter Zugabe wurde 90 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht im Kältebad belassen. Nach Zugabe von Wasser 30 ml kam es zur Phasentrennung.

Die organische Phase wurde nach dem Trocknen eingeengt, wobei das Rohprodukt ein Gemisch aus 2- 1- Phenylsulfonyl -1 H-indolyl ethanol, 2- 1H-indolyl ethanol und dem Ausgangsprodukt darstellte. Das Gemisch aus den beiden Alkoholen 4,7 g wurde so für die nächste Stufe eingesetzt. Am Rotationsverdampfer wurde das Ethanol abgezogen und der Rückstand mit Wasser 20 ml verdünnt. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen eingeengt.

Anschliessend wurde die Reaktionsmischung bei 0 bis -5 "C 30 min gerührt. Methanol wurde abdestilliert, der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan 3 x 20 ml extrahiert. WO 0,72 g, 2,00 mmol in konz. HCl 60 ml wurde innerhalb von 2 h sukzessive Sn-Pulver 3,00 g, 25,40 mmol gegeben. Während der Zugabe entstand eine klare Lösung, die weitere 2 h bei RT gerührt wurde. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc 5 x 20 ml gewaschen, die wässrige Phase wurde mit den jeweiligen Ethylacetatfraktionen extrahiert 5 x.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration des Trocken mittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mg aus Toluol ml umkristallisiert. Der Feststoff 0,22 g, 0,60 mmol wurde in siedendem EtOH 30 ml gelöst und mit Citronensäure 0,13 mg, 0,67 mmol , gelöst in heissem EtOH 5 ml , versetzt.

Die ethanolische Lösung wurde eingeengt auf ca. Der entstandene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt und getrocknet.

Das Gemisch wurde über Nacht bei RT aufbewahrt. Dieser wurde in Ethylmethylketon 5 ml suspendiert und mit Chlortrimethylsilan [mu]l, 1 ,1 mmol versetzt. Anschliessend erfolgte eine schnelle Zugabe von Methansulfonsäure 4 ml. Der Ansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Das Gemisch wurde anschliessend 16 h bei. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von ca. Es wurde 1 N NaOH 40 ml hinzugegeben und für 60 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 h bei RT gerührt. Es fiel ein brauner Feststoff aus.

Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration des Trockenmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurde 15 h bei RT gerührt. Es bildete sich ein hellbrauner Niederschlag. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Dieser wurde in EtOH 5 ml gelöst und mit Citronensäure mg, 1. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat auf 5 ml eingeengt und mit Ether 50 ml versetzt. Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0,1 ml, 1 ,1 mmol.

Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Zwischen den Phasen setzte sich ein weisser Feststoff ab. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer auf ca. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Ether 10 ml gewaschen. WO mg, 1,06 mmol 20 ml wurde in konz.

HCl 18 h bei RT gerührt. Die anfangs trübe Lösung klarte im Laufe der Zeit auf. Anschliessend wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch gestellt. Dieses mg, 0,89 mmol wurde in 30 ml siedendem Isopropanol gelöst und mit Citronensäure mg, 0,88 mmol , gelöst in heissem Isopropanol 5 ml , versetzt. Hierbei fiel ein Niederschlag aus, weicher mittels einer Fritte abgetrennt wurde. Anschliessend erfolgte die tropfenweise Zugabe der Methansulfonsäure ,6 [mu]l, 3,39 mmol.

Der Ansatz wurde 16 h bei RT gerührt. Dabei fiel ein hellgelber Niederschlag aus. Der voluminöse Niederschlag löste sich in Dichlormethan ml.

Die klaren Phasen wurden getrennt. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und dann eingeengt. Das Olefin wurde so in einer Ausbeute von 20 mg, Fp.

Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt. Auch bei Kühlung fiel kein Niederschlag aus. Die Lösung wurde bis auf ca. Die Mutterlauge über dem abgesetzten Feststoff wurde vorsichtig dekantiert. Der Feststoff zweimal mit Diethylether 2 ml gespült und die überstehende Lösung wieder abpipettiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Bei RT wurde Trifluormethansulfonsäure 1,19 ml, 6 mmol schnell zugegeben, wobei sich die Lösung braun färbte. Der Ansatz wurde weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert.

Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 5 x 30 ml extrahiert. Das zurückgebliebene gelbe Öl war ein Gemisch aus dem gewünschten Olefin und einem Nebenprodukt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Dichlormethan 10 ml unter Argon vorgelegt, anschliessend mit Methansulfonsäure 0. Phase über Na2SO4 getrocknet und i. Das soeben erhaltene Olefin 0. Dann wurde die Reaktionslösung i. Der Ansatz wurde 3 Tage bei RT gerührt.

Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 2 x 20 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und anschliessend eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt mg wurde aus Methanol 20 ml umkristallisiert.

Die Citratfällung erfolgte analog Beispiel N,N-Dimethyl 3-methyl-1H-indolyl phenylcyclohexanamin, Citrat 2: N,N-Dimethyl 3-methyl-1H-indolyl phenylcyclohexanarnin, Citrat 2: Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver 1 g, 8,5 mmol innerhalb von 30 min portionsweise gegeben.

Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert 4 x 20 ml. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und anschliessend eingeengt. Der erhaltene Rückstand mg wurde aus Methanol 60 ml umkristallisiert. Die methanolische Mutterlauge wurde eingeengt. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung zur Citratbildung eingesetzt.

Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung weitere 30 min gerührt. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat versetzt 20 ml. Die unlöslichen Bestandteile des Gemisches wurden mittels einer Fritte abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat 3 x 20 ml gewaschen. Die Phasen der Mutterlauge wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat 4 x 20 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschliessend eingeengt.

Der erhaltene Rückstand mg wurde aus Methanol 70 ml, Feststoff weitgehend gelöst umkristallisiert. Auf diese Weise wurden mg Produkt isoliert. Aus der methanolischen Mutterlauge wurden durch Flash-Chromatographie Eluent: Der entstandene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 min gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Reaktionsmischung auf ca. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und verworfen.

Die Mutterlauge wurde bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser 7 ml versetzt und 30 min bei RT kräftig gerührt. Der entstandene gelbe Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Dichlormethan 50 ml unter Argon gelöst. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan dreimal 20 ml extrahiert. Innerhalb von 30 min wurde Zinn 2. Anschliessend wurde der Ansatz i. Citronensäure 30 mg, 0.

Der Ansatz wurde abgekühlt, auf die Hälfte eingeengt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und i. Der noch in der wässrigen Phase befindliche Feststoff wurde abgesaugt und i. Der Ansatz wurde abgekühlt und mit Ether versetzt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und i Vak. N- 2- 2- 4- Dimethylamino phenylcyclohexyl -1H-indol yl ethyl acetamid, Citrat 1: Der Ansatz wurde abgekühlt und mit Ether versetzt, dabei fiel ein Niederschlag aus.

Der Niederschlag wurde abgesaugt und i Vak. Dichlormethan 40 ml gelöst, mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 2,88 mmol versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.

Im Reaktionsgemisch bildete sich eine helle Fällung. Der Ansatz wurde mit Wasser 10 ml und 1N Natronlauge 10 ml versetzt und 1 h gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 40 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser 20 ml gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der Ansatz wurde mit Wasser 20 ml und 1 N Natronlauge 15 ml versetzt und 30 min gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 30 ml extrahiert. Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0,2 ml, mg, 2,25 mmol , wobei sich der Ansatz dunkel färbte. Es wurde 3 d bei RT gerührt.

Die Farbe wechselte dabei von dunkelrot nach hellbraun. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 2 x 10 ml extrahiert. Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 3,1 mmol , wobei sich der Ansatz dunkel färbte. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC verfolgt. Die klare grüne Lösung wurde 20 h bei RT gerührt, dann bis auf ca. Der Ansatz wurde 22 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde weitere 20 min gerührt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und anschliessend eingeengt.

Das erhaltene Rohprodukt 1,50 g wurde unter Erwärmen in Ethanol 10 ml aufgenommen. Der entstandene Kristallbrei wurde mit weiterem EtOH 10 ml versetzt und mittels einer Fritte abgetrennt. Durch säulenchromatische Auftrennung Laufmittel: Anschliessend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 H2O ca. Es entstand ein klebriges öl, welches bei der Trocknung in Vakuum zu einem glasigen Feststoff erstarrte. Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt. Nach 15 Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 15 ml extrahiert.

Das erhaltene Rohprodukt 1,4 g wurde durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 50 g ; Ethylacetat ml ] gereinigt. Da dabei kein Feststoff ausfiel, wurde 5 Isopropanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 2 x 5 20 ml extrahiert.

Das erhaltene Rohprodukt mg wurde in siedenden Ethanol 18 ml aufgenommen. Das Lösungsmittelvolumen wurde auf ca. Der Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt und anschliessend getrocknet. Der Ansatz wurde 2,5 d bei RT gerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 2 x 20 ml extrahiert. Nach dem Abkühlen der Lösung fiel ein Niederschlag aus. Das Gemisch wurde weitere 10 min gerührt. Der entstandene Feststoff, der beim Trocknen glasig wurde, wurde mittels einer Fritte abgetrennt.

Der erhaltene Rückstand wurde mit H2O ca. Es entstand ein weisser Feststoff, der mittels einer Fritte isoliert wurde.

Das erhaltene Rohprodukt 1,21 g wurde säulenchromatisch Laufmittel: Der erhaltene Rückstand wurde in 4 ml heissem Isopropanol aufgenommen. Nach Abkühlung fiel ein klebriger Niederschlag aus, der bei der Trocknung in Vakuum zu einem glasigen Feststoff erstarrte.

Unter Argon wurde Propinyl Magnesiumbromid 31 ,8 ml, 15,88 mmol; 0,5 M in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Danach wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wurde Ammoniumchlorid-Lösung 50 ml; 1 ,0 M hinzugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran 3 x 50 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und anschliessend die flüchtigen Bestandteile vollständig im Vakuum entfernt.

Es verblieb ein hellbraunes öl, welches mit Diethylether 20 ml versetzt wurde. Es fiel ein weisser Feststoff aus mg, 4-Dimethylaminophenyl propinyl cyclohexanol, unpolares Diastereomer. Die Waschlösung wurde im Vakuum bis auf 5 ml eingeengt. Es fiel abermals ein weisser Feststoff aus mg; Diastereomerengemisch.

Die Waschlösung wurde langsam auf 3 ml eingedampft. Es fiel erneut eine Produktfraktion aus mg; beide Diastereoisomere. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden noch 0,3 Äquivalente 2-Aminoiodpyridin mg, 4,24 mmol und 0,05 Äquivalente Katalysator mg, 0,71 mmol hinzugegeben.

Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten schwarzen Reaktionsmischung wurden nacheinander Wasser 50 ml; 10 min Rühren und Dichlormethan 50 ml gegeben. Die Phasen wurden getrennt das Gemisch wurde über Kieselgur filtriert und die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 20 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung 3 x 20 ml gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde mit 5M Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt.

Anschliessend wurde Dichlormethan 30 ml hinzugegeben und 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 3 x 35 ml extrahiert. Die dunkle Lösung wurde mit Citronensäure 27 mg, 0,14 mmol versetzt. Es wurde 1 h in der Siedehitze gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ca.

Der Kolben wurde bei Raumtemperatur und bei 0 [deg. Die Lösung wurde mit ca. Es fiel ein beigefarbener Feststoff aus. Die überstehende Lösung wurde abgehebert und verworfen. Der pulvrige Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Dichlormethan 40 ml gelöst, mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 3,3 mmol versetzt und 67 h bei Raumtemperatur gerührt.

Da die Umsetzung nicht vollständig war wurde nochmals Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 6,6 mmol hinzugefügt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser 20 ml gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Neben dem Produkt mg wurde eine weitere Mischfraktion mg erhalten, die erneut chromatographisch getrennt wurde. Es wurde nur eine geringe Menge 26 mg reinen Produkts erhalten. Die Mischfraktion mg wurde in Ethylacetat 30 ml gelöst, mit Wasser 30 ml und 1N Salzsäure 5 ml versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Ein farbloser Feststoff, der sich zwischen den Phasen bildete wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser 2 x 10 ml und mit Ethylacetat 2 x 10 ml gewaschen.

Das Hydrochlorid Beispiel 33 mg, wurde so mit einem Schmelzpunkt von [deg. Der Ansatz wurde mit Wasser 20 ml und 1N Natronlauge 15 ml versetzt und 30 min gerührt. Beispiel 34 wurde als beigefarbener Feststoff mg gewonnen. Eine Mischfraktion mg wurde mit n-Hexan 5 ml versetzt und 10 min gerührt. Beispiel 34 blieb ungelöst zurück und wurde durch Filtration und Waschen mit [pi]-Hexan 2 x 3 ml abgetrennt. Keton Ket mg, 3,0 mmol und Indol lnd mg, 3 mmol wurden in abs.

Dichlormethan 40 ml gelöst, mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 3,3 mmol versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt.

Es war kein Umsatz erkennbar. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 20 ml extrahiert. Der Rückstand war ein braunes öl 1 ,1 g , das in abs. Ein Teil der Lösung 20 ml, 1 ,5 mmol Edukte wurde mit Trifluormethansulfonsäure 0,44 ml, mg, 4,95 mmol versetzt und 23 h bei Raumtemperatur gerührt.

Der Ansatz wurde mit Wasser 10 ml und 1N Natronlauge 10 ml versetzt und 30 min gerührt. Es wurde weitere Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 3,3 mmol hinzugefügt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan 40 ml gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 4,51 mmol versetzt.

Der Ansatz wurde 90 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 10 ml extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,34 g braunes Öl wurde in Diethylether 30 ml gelöst. Bei Raumtemperatur wurde 2,5N HCl 20 ml zugesetzt.

Der Ansatz wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Der Ansatz wurde 81 h bei Raumtemperatur gerührt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über - Na2SO4 getrocknet und anschliessend eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,30 g braunes Öl wurde in Toluol 5 ml gelöst.

Bei Raumtemperatur wurde 1N HCl 10 ml zugesetzt. Danach wurde noch Diethylether 25 ml zugegeben. Der Ansatz wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,33 g, braunes öl wurde in Diethylether 30 ml gelöst. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,34 g wurde in heissem Toluol 5 ml gelöst. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Das erhaltene Rohprodukt 1 ,24 g wurde in Toluol 5 ml gelöst. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Dichlormethan 60 ml gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 5,52 mmol versetzt. Der Ansatz wurde 88 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit Wasser 3 x 40 ml extrahiert. Dichlormethan 80 ml gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 7,17 mmol versetzt. Dichlormethan 45 ml gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 6,3 mmol versetzt. Der Ansatz wurde 67 h bei RT gerührt, wobei ein braunes öl ausfiel. Das Gemisch wurde weitere 60 min gerührt.

Neben einer Bisindolverbindung mg, Schmp.: Dichlormethan 45 ml gelöst und mit 5 Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 6,3 mmol versetzt. Der Ansatz wurde 64 h bei RT gerührt, wobei ein braunes Öl ausfiel. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 15 ml extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt mg konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 g ; MeOH ml ] gereinigt werden. Der entstandene weisse Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt.

Der Feststoff wurde in der Siedehitze in Isopropanol 4 ml gelöst und mit Citronensäure mg, 0,97 mmol , gelöst in heissem Isopropanol 2 ml , versetzt. Die Lösung wurde auf 5 [deg. Dichlormethan 20 ml unter Argon gelöst. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 3 x 20 ml extrahiert. Dichlormethan 30 ml gelöst und schnell mit Trifluormethansulfonsäure 0.

Der Ansatz wurde 72 h bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes öl ab. Der Ansatz wurde 48 h bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes Öl ab. Di-chlormethan 30 ml gelöst und schnell mit Trifluormethansulfonsäure 0. CH2CI2 30 ml gelöst und zügig mit Trifluormethansulfonsäure 1.

Anschliessend fiel ein schwarzes Öl aus. Die Mischung wurde 2 d bei RT gerührt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser 15 ml gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i. Die zweite Fraktion wurde i. CH2CI2 50 ml gelöst und zügig mit Trifluormethansulfonsäure 1. Anschliessend fiel ein schwarzes öl aus. Die Mischung wurde 3 d bei RT gerührt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser 20 ml gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.

Die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Dann erfolgte eine portionsweise Zugabe der. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan 2 x 2 5 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und i.

Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Methanol gereinigt. Der Ansatz wurde 48 h bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes öl ab. Dichlormethan 25 ml gelöst und schnell mit Trifluormethansulfonsäure 0.

Dichlormethan 20 ml gelöst und schnell mit Trifluormethansulfonsäure 0. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes öl ab. Methanol 90 ml gelöst und 25 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend eingeengt. Der Rückstand wurde in abs. Die Phasen der Lösung wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 1 ,2-Dichlorethan 2 x 70 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser 50 ml gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der braune ölige Rückstand wurde mit Methanol 60 ml versetzt, wodurch es zur Kristallisation kam. Die Suspension wurde noch 10 min gerührt. Die farblosen Kristalle wurden abgesaugt und mit Methanol 60 ml gewaschen 1 ,28 g. Es handelte sich hierbei um das reine unpolarere Spiroamin. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene braune Feststoff wurde erneut mit Methanol 50 ml versetzt und 1 h im Eisbad gerührt. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Methanol 20 ml konnten mg des unpolareren Spiroamins gewonnen werden.

Das unpolarere Spiroamin wurde zusammen mit Verunreinigungen erhalten 1 ,02 g. Diese Fraktion wurde mit kaltem Methanol 10 ml versetzt und abgesaugt. Der erhaltene Feststoff mg war reines unpolares Produkt. Dichlormethan 5 ml gelöst und bei Raumtemperatur mit dem soeben hergestellten unpolareren Spiroamin mg, 0,59 mmol , gelöst in Dichlormethan 15 ml , innerhalb von 30 min versetzt.

Nach einer Reaktionszeit von 24 h wurde die gelbe Reaktionslösung mit Wasser 10 ml und 1N Natronlauge 5 ml versetzt und 1 h gerührt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser 20 ml gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4,5 h bei 3 bar hydriert.

Die Umsetzung erfolgte vollständig. Der Katalysator wurde über Celite abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Polareres Diastereomer Das soeben hergestellte polarere Amid 47 mg, 0, mmol wurde in Ethanol 1 ml gelöst und mit Citronensäure 23 mg , gelöst in Ethanol 1 ml , versetzt. Da nach 6 h keine Kristallisation erfolgte wurde die Mischung langsam mit Diethylether 15 ml versetzt und bei Raumtemperatur 16 h gerührt.

Das Lösungsmittel wurde dekantiert. Der zurückgebliebene farblose Feststoff wurde feucht in das Abgaberöhrchen überführt und getrocknet. Die Reaktionslösung wurde anschliessend mit 0. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat 3 x 30 ml extrahiert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie g, 20 x 5.

Der Rückstand wurde in 1 N Natronlauge aufgenommen und mit Dichlormethan 3 x 40 ml extrahiert. Der Rückstand mg, 0. Nach Zugabe weiterer Methansulfonsäure 69 mg, 0. Zur Umsatzkontrolle wurde eine Probe 0. Unter Eiskühlung wurde Trifluormethansulfonsäure mg, [mu]L, 3 mmol zugegeben und das Gemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 0. Nach Zugabe von 0. Eine Fällung begann sofort. Nach einer Reaktionszeit von 16 h bei Raumtemperatur wurde das farblose Citrat durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol 2 ml gewaschen.

Nach einer Reaktionszeit von 16 h bei Raumtemperatur wurde das farblose Citrat durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol 3 ml gewaschen. Dichlormethan 40 ml gelöst, mit Trifluormethansulfonsäure 0, ml, mg, 2,88 mmol versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der klare Ansatz wurde mit Wasser 20 ml und 1 N Natronlauge 15 ml versetzt und 30 min gerührt. Nach einer Reaktionszeit von 20 h wurde die Lösung auf 1 ml eingeengt, mit Diethylether 20 ml versetzt und 15 min gerührt.

Das farblose Citrat wurde durch Filtration abgetrennt und mit Diethylether 2 ml gewaschen. Nach einer Reaktionszeit von 18 h wurde die trübe Mischung auf 1 ml eingeengt, mit Diethylether 20 ml versetzt und 15 min gerührt. Das farblose Citrat wurde durch Filtration abgetrennt und mit Diethylether 3 ml gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei 3 bar hydriert. Da nach 16 h keine Kristallisation erfolgte wurde die Mischung auf 2 ml eingeengt, mit Diethylether 30 ml versetzt und bei Raumtemperatur 10 min gerührt.

Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0,17 ml, mg, 1 ,9 mmol , wobei sich der Ansatz dunkel färbte. Anschliessend wurde der Katalysator über Celite abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Nach 10 min Rühren bei RT begann ein farbloser Feststoff auszufallen.

Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether 5 ml versetzt und 16 h gerührt. Die klare farblose Lösung wurde 24 h gerührt und anschliessend auf ca. Nach weiteren 2 h Rühren bei RT konnte der ausgefallene Niederschlag abgesaugt werden. Bei 3 bar wurde 3h bei RT hydriert. Die klare farblose Lösung wurde 24 h gerührt und anschliessend eingeengt. N,N-Dimethyl 3-methyl trifluormethyl -1 H-indolyl -1 - phenylcyclohexanamin, Citrat 1: Die Suspension wurde etwa 10 min bis zur vollständigen Lösung gerührt.

Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver 1,22 g, 10,5 mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 1 ,5 h gerührt und zur Aufarbeitung anschliessend am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert 4 x 30 ml.

Nach 30 min Rühren bei RT begann ein farbloser Feststoff auszufallen. Nach 1 h wurde abgesaugt. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver mg, 5,9 mmol innerhalb von 60 min portionsweise gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 60 min gerührt. Die erhalte Lösung wurde mit Dichlormethan versetzt und extrahiert 4 x 20 ml. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und anschliessend eingeengt.

Der erhaltene Rückstand mg wurde säulenchromatographisch Laufmittel: Der nach Abtrennung des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand mg wurde säulenchromatographisch Laufmittel: Anschliessend wurde zu dem Ansatz Triethylsilan 2 ml, 12,4 mmol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei RT gerührt. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,4 g wurde durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 50 g ; Ethylacetat ml ] gereinigt. Es wurde nur eins von zwei möglichen Diastereoisomeren erhalten.

Es fiel ein weisser Niederschlag aus. Beispiel 79 mg, Fp. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver 1,4 g, 12 mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben. Der erhaltene Rückstand mg wurde in Ethanol 30 ml aufgekocht, wobei die Substanz nur teilweise in Lösung ging. Die Mischung wurde 1 h bei 5 [deg. Die ethanolische Mutterlauge wurde eingeengt. Der verbliebene Rückstand mg wurde säulenchromatographisch Laufmittel: Die Lösung wurde auf ca. Die Lösung wurde eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropanol 10 ml erhitzt, wobei die Substanz weitgehend ungelöst blieb. Der Feststoff wurde anschliessend mittels einer Fritte abgetrennt. Polareres Diastereomer Zu einer Lösung von des soeben hergestellten Olefins mg, 0. Nach Versetzen mit Ether und 2-stündigem Stehen im Kühlschrank wurde der entstandene Feststoff abgesaugt und i. Unpolareres Diastereomer Olefin Beispiel 54 mg, 1. Unpolareres Diastereomer Das soeben erhaltene Olefin mg, 1.

Das Gemisch wurde 4 h bei RT gerührt. Ethanol wurde zugegeben, das Lösungsmittelgemisch i. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 85 erhaltene polarere Verbindung 94 mg, 0. Unpolareres Diastereomer Das soeben hergestellte Olefin mg, 1. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 87 erhaltene polarere Verbindung mg, 0. Anschliessend fiel ein schwarzes Öl aus der Lösung aus.

Durch erneute Flash-Chromatographie der i. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 89 erhaltene polare Verbindung mg, 0. Unpolareres Diastereomer Olefin Beispiel 55 mg, 1. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 91 hergestellte polarere Verbindung mg, 0. Ether wurde zugegeben, daraufhin fiel ein Niederschlag aus. Dieser wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen.

Unpolareres Diastereomer Olefin Beispiel 56 mg, 2. Das unpolare Diastereomer war rein, aber das polare Diastereomer war mit Triethylaminhydrochlorid, das vermutlich im verwendeten Kieselgel enthalten war, stark verunreinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 93 hergestellte polarere Verbindung 43 mg, 0. Es fiel auch nach Zugabe von Ether kaum Niederschlag aus, daraufhin wurde das Lösungsmittelgemisch i.

Unpolareres Diastereomer Olefin Beispiel 57 mg, 0. Das polare Diastereomer war rein. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 95 hergestellte polare Verbindung 93 mg, 0. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung des soeben hergestellten Olefins mg, 0. Da kein Feststoff ausfiel wurde das Substanzgemisch i. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 97 hergestellte polarere Verbindung 37 mg, 0. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von des soeben hergestellten Olefins mg, 0. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel 99 hergestellte polarere Verbindung 46 mg, 0.

Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von des Olefins mg, 1. Nach 2-stündigem Stehen im Kühlschrank wurde der entstandene Feststoff abgesaugt und i. Polareres Diastereomer Die unter Beispiel erhaltene polarere Verbindung mg, 0. Nach 2- stündigem Stehen im Kühlschrank wurde der entstandene Feststoff abgesaugt und i. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung des soeben hergestellten Olefins mg, 1.

Polareres Diastereomer Das unter Beispiel hergestellte, polarere Diastereomer 62 mg, 0. Der Ansatz wurde 72 h bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes Öl ab. Polareres Diastereomer Das unter Beispiel hergestellte polarere Diastereomer mg, 0. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, dabei setzte sich ein dunkelbraunes öl ab.

Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung des soeben hergestellten Olefins mg, 2. Ndimethylcyclohexanamin , Citrat 4: Polareres Diastereomer Das unter Beispiel hergestellte polare Diastereomer 56 mg, 0. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von Beispiel 82 mg, 0. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von Beispiel 59 mg, 0. Polareres Diastereomer Das unter Beispiel hergestellte polare Diastereomer 73 mg, 0.

Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von Beispiel 60 mg, 1. Polareres Diastereomer Das unter Beispiel hergestellte polare Diastereomer mg, 0. Unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von Beispiel 61 mg, 1. Nach 10 min fiel ein Niederschlag aus. Der Ansatz wurde 18 h bei RT gerührt. NaHCO3-Lösung 20 ml versetzt und 30 min gerührt. Der an der Phasengrenze befindliche Feststoff mg wurde abgetrennt, und in einer Mischung aus ges. Aus dem Gemisch wurde am Rotationsverdampfer das Methanol entfernt und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan 5 x 10 ml extrahiert.

Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol 1 ml umkristallisiert. NaHCO3-Lösung 30 ml gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei RT gerührt, dann wurde der mittels einer Fritte abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan 2 x 20 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschliessend am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Lösung wurde 3 d bei RT gerührt. Der Ansatz wurde 20 h gerührt und der Niederschlag abgesaugt.

Das Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt und mit Diethylether 10 ml versetzt. Beide Fraktionen wurden vereinigt. Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0,26 ml, mg, 2,86 mmol. Zur Abtrennung des Ketons wurde Wasser 15 ml zugegeben und die Mischung 10 min kräftig gerührt.

Nach Phasentrennung wurde die organische Phase erneut mit Wasser 15 ml gerührt. Insgesamt wurde die Prozedur dreimal durchgeführt. Bei 3 bar wurde 1 ,5 h hydriert. Die klare farblose Lösung wurde 24 h gerührt und anschliessend bis auf ca. N,N-Dimethyl 3-methyl trifluormethoxy -1 H-indolyl phenylcyclohexanamin, Citrat 2: N,N-dimethyl 3-methyl trifluormethoxy -1H-indolyl phenylcyclohexanamin, Citrat 1: Anschliessend erfolgte die Zugabe von Trifluormethansulfonsäure 0, ml, 1 ,6 mmol.

Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Zinn-Pulver 0,98 g, 8,4 mmol innerhalb von 30 min portionsweise gegeben. Nach 20 h Rühren wurde abgesaugt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde der ausgefallene farblose Feststoff abgesaugt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 20 ml extrahiert.

Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver 2,6 g, 22 mmol innerhalb von 30 min portionsweise gegeben. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan 4 x 20 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser 50 ml gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschliessend eingeengt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

Der weisse Feststoff wurde abgesaugt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus. Zur Vervollständigung der Fällung wurde der Ansatz auf 5 [deg. Anschliessend wurde zu dem Ansatz Triethylsilan 2 ml, 12,6 mmol gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan 3 x 20 ml extrahiert.

Das erhaltene Rohprodukt 1 ,8 g , das noch Triethylsilyl-Verbindungen enthielt, wurde säulenchromatisch Laufmittel: Nach 1 h Reaktionszeit war kein bzw. Nach 6 h Hydrierung bei RT war kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein Rückstand von mg erhalten. Nach Abkühlung der Lösung fiel ein klebriger Niederschlag aus, der bei der Trocknung in Vakuum zu einem glasigen Feststoff erstarrte.

Die Substanz wurde in H2O 6 ml aufgenommen und angerieben. Der entstandene Feststoff wurde mittels einer Fritte abgetrennt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 3 bar hydriert. Nach einer Reaktionszeit von 2 h bei Raumtemperatur wurde der farblose Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol 2 ml und Diethylether 2 ml gewaschen.

Nach einer Reaktionszeit von 16 h bei Raumtemperatur war kein Salz ausgefallen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol 1,5 ml gelöst. Dann wurde Diethylether 20 ml hinzugefügt. Nach 30 min wurde der farblose Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Diethylether 2 x 3 ml gewaschen.

Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 3 bar hydriert. Nach 2 h war kein Edukt mehr nachweisbar. Der feste Rückstand mg wurde chromatographisch aufgetrennt [Kieselgel 60 50 g ; Methanol ml ].

Ein weiteres Diastereoisomer wurde nicht erhalten. Die lilafarbene Lösung wurde eingeengt und mit Diethylether 40 ml versetzt. Nach 30 min wurde das Hydrochlorid durch Filtration und Waschen mit Diethylether 2 x 2 ml als lilafarbener Feststoff abgetrennt.

Da die Umsetzung nicht vollständig war, wurde nochmals Katalysator 40 mg hinzugefügt und weitere 16 h hydriert. Nach einer Reaktionszeit von 16 h bei Raumtemperatur wurde der farbloses Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol 2 ml gewaschen mg.

Das Filtrat wurde auf 5 ml eingeengt und mit Diethylether 50 ml versetzt. Nach 30 min wurde weiterer Feststoff abgetrennt und mit Diethylether 2 x 5 ml gewaschen 91 mg. Das erhaltene Rohprodukt 1 ,52 g konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 g ; MeOH ml ] gereinigt werden. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei RT Sn-Pulver 2,88 g, 24 mmol innerhalb von 1 h portionsweise gegeben. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert 4 x 40 ml.

Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschliessend eingeengt. Beide Produkte waren farblose Öle. Methyl 2- 2- 4- dimethylamino phenylcyclohexyl -1H-indolyl acetat, Citrat 2: Die klare Lösung wurde 16 h bei 4 [deg.

Der ausgefallene farblose Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei Raumtemperatur Zinn-Pulver 1 , g, 15,23 mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben und der Ansatz noch 20 min gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch mit Wasser ml verdünnt. Das Produkt fiel als Hydrobromid aus. Dieses wurde abfiltriert und mit Wasser 2 [chi] 5 ml gewaschen.

Das Gemisch wurde mit Dichlormethan 3 x 30 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt mg öl. Anschliessend wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und mit etwas Ethanol gewaschen.

Zur klaren Lösung wurde bei Raumtemperatur langsam Diethylether 10 ml zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es fiel ein weisser Feststoff aus, der filtriert und mit Diethylether gewaschen wurde. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei Raumtemperatur Zinn-Pulver 1 , g, 16,43 mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben. Der Ansatz wurde noch 20 min gerührt. Dieses wurde abfiltriert und mit Wasser 2 x 5 ml gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und dann filtriert.

Die flüchtigen Bestandteile des Filtrates wurden im Vakuum vollständig entfernt. Der Feststoff mg wurde mit Methanol 6 ml über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Es wurde abfiltriert und mit Methanol 2 x 1 ml und Diethylether 2 x 1 ml gewaschen mg. Das Filtrat wurde eingeengt mg Öl. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit Ethanol 2 x 0,5 ml gewaschen.

Zur klaren Lösung wurde bei Raumtemperatur langsam Diethylether 20 ml zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Ein beigefarbener Feststoff fiel aus, der abfiltriert und mit Diethylether 2 x 1 ml gewaschen wurde. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei Raumtemperatur Zinn-Pulver 2, g, 18,1 mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben und der Ansatz noch 20 min gerührt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und die flüchtigen Bestandteile vollständig im Vakuum entfernt.

Es blieb ein gelbes öl mg zurück. Es fiel bei Raumtemperatur ein Feststoff aus. Zur klaren Lösung wurde bei Raumtemperatur langsam Diethylether 26 ml zugetropft. Dieses Produkt wurde als Hydrochlorid identifiziert. Anschliessend wurde zu dem Ansatz bei Raumtemperatur Zinn-Pulver 1 , g, 11 , mmol innerhalb von 40 min portionsweise gegeben und der Ansatz noch 20 min gerührt.

Es blieb ein öl mg zurück. Da aus toxikologischer Sicht ein möglichst geringer Tensidgehalt wünschenswert ist, wurden auch tensidfreie Nanosuspensionen hergestellt Beispiel Since from a toxicological viewpoint the lowest possible surfactant content is desirable, surfactant-free nanosuspensions have also been prepared example Eingesetzter Wirkstoff war Carbamazepin, zur Verringerung der Sedimentation beim Durchpumpen durch den Homogenisator wurde zur Viskositätserhöhung Natriumcarboxymethylcellulose zugesetzt.

The active compound employed was carbamazepine, to reduce sedimentation during pumping through the homogenizer, sodium carboxymethylcellulose was added to increase viscosity. Der jet stream wurde als Dispergierprinzip ebenfalls auf seine Eignung untersucht. The jet stream was also investigated as a dispersing technology for its suitability. Es wurden ebenfalls qualitativ hochwertige Nanosuspensionen erhalten Vergleichsbeispiel There were also obtained high-quality nano-suspensions Comparative Example Nachteilig bei diesem Prinzip ist seine bisherige noch relativ geringe Verbreitung in den Produktionsanlagen der pharmazeutischen Industrie.

The disadvantage of this principle is its current relatively low incidence in the production of the pharmaceutical industry. The particle size obtained during dispersion is a function of the power density employed, the hardness of the drug, the viscosity of the dispersion medium increase in the power density with the viscosity at a constant flow rate of the dispersing phase and the surfactant properties eg rate of migration of the surfactants to newly formed in the dispersing surfaces , stabilizing effect of the surfactant on the surface in the dispersing process, that is under stress load of the suspension due to the high amount of kinetic energy.

By modifying the preparation parameters on the one hand and the formulation composition on the other hand, the particle size obtained can be influenced.

Herstellurgsperameter und Rezepturzusammensetzung für eine Nanosuspension mit sehr kleinem mittleren Durchmesser gibt Beispiel The areas of application for the invention available excipients are numerous. Beispielsweise können sie zu parenteralen besonders intravenösen Applikation und zur lymphatischen Absorption , enteralen besonders mucoadhäsive Arzneiformen , pulmonalen und topischen nasal, dermal, intraoculär Arzneistoffapplikation und zur Applikation in Körperhöhlen verwendet werden.

For example, they can parenteral especially intravenous administration and for lymphatic absorption , dosage forms particularly mucoadhesive , pulmonary and topical be nasal, dermal, intraocularly used drug administration and for administration into body cavities enteral. Bei der parenteralen Applikation handelt es sich um: When parenteral application is: Die enteralen Applikationsformen dienen insbesondere zur: The enteral application forms used in particular to: Als pulmonale Applikationsformen kommen insbesondere in Betracht: Possible pulmonary administration forms are, in particular: Beispiele für die topische Anwendung: Examples of topical use: Beispiele für in Form einer Nanosuspension zu verarbeitende Azneistoffgrupen sind ggf.

Examples to be processed in the form of a nanosuspension Azneistoffgrupen are possibly in the form of slightly water-soluble form, for example as a base instead of the hydrochloride: Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert: The invention is further illustrated in the following examples: The powdered drug ground in an air jet, particles up to about 25 microns was triturated with a concentrated surfactant solution for wetting in a mortar, then wit the remaining aqua dest.

Alternativ kann das Arzneistoffpulver auch unter Rühren in eine Tensidlösung eingebracht werden. Alternatively, the drug powder can also be introduced with stirring into a surfactant solution. Diese grobdisperse Suspension wurde dann bei Raumtemperatur durch einen kontinuierlich arbeitenden Micron LAB 40 gegeben. This coarsely disperse suspension was then passed at room temperature through a continuously operating Micron LAB 40th Homogenisationsbedingungen: Herstellung wie bei Beispiel 1.

Preparation as in Example 1. The resulting nano-suspensions had the following PCS characteristic data: Suspension with 0 cycle: Suspension with 1 Cycles: Suspension with two cycles: Suspension with 3 cycles: Suspension with four cycles: The resulting Nanosuspensionnen had the following PCS characteristic data: Preparation of the suspension and subsequent homogenization as in example 1.

Die Nanosuspension wurde mit der PCS vermessen. The nanosuspension was measured by PCS. In Figure 4, the PCS diameters are plotted as a function of the number of cycles. Already after about 3 cycles, almost the minimum diameter of the nanosuspension of nm is obtained. Um die Injizierbarkeit von Nanosuspensionen zu beurteilen wurden absolute Partikelzahlen pro Volumeneinheit Suspension mit dem Coulter counter bestimmt vergl.

To evaluate the injectability of nano-suspensions were absolute particle counts per unit volume of suspension with the Coulter counter determines vergl. The representation of the mean PCS - diameter against the number of cycles in figure 5 gives an almost minimum diameter of the nanosuspension after 7 cycles, nm In order to follow the decrease in the particles also in the size range from 1.

This diameter is a sensitive measure of reducing the proportion of micrometer particles. The dispersing and grinding properties during the preparation and the particle sizes which can be achieved here are similar in Tween 80 and Phospholipon.

Das Laser Diffraktometer liefert nur relative Verteilungen. The laser diffractometer gives only relative distributions. Um die Injizierbarkeit von Nanosuspensionen zu beurteilen, wurden daher absolute Partikelzahlen pro Volumeneinheit Suspension mit dem Coulter counter bestimmt vergl. To evaluate the injectability of nanosuspensions, absolute particle counts per unit volume of suspension with the Coulter counter is determined see FIG.

Das Laser Diffractometer liefert nur relative Verteilungen. Um die Injizierbarkeit von Nanosuspensionen zu beurteilen, wurden daher von den in Beispiel 4 hergestellten Nanosuspensionen die absolute Partikelzahlen pro Volumeneinheit Suspension mit dem Coulter counter Multisizer II bestimmt. To evaluate the injectability of nano-suspensions, so the absolute number of particles per unit volume of suspension were determined with the Multisizer II Coulter counter of the prepared in Example 4 Nano suspensions.

Die Nanosuspension B wurde 30 min bei g, die Nanosuspension C 30 min bei g zentrifugiert Figur 7: Probe B und Probe C. The nanosuspension B was 30 min at g, the nanosuspension C for 30 min at g centrifuged 7: The determination of the saturation solubility Csm of the microparticles of the drug RMKP 22 air jet diameter 3.

Nach 7 Tagen war ein Löslichkeitsplateau erreicht. After 7 days a solubility plateau was reached. For both media an identical saturation solubility was found, which rules out solubilization effects for the active ingredient.

The saturation solubility Csm of the microparticles is 1. This means that the drug dissolves very slowly. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der Sättigungslöslichkeit der beiden Pulver detektiert. It has detected no significant difference between the saturation solubility of the two powders.

The dissolution of particles can be determined with a Coulter counter. After introduction of a few. To prevent dissolution processes, solution is measured in such substances in a saturated NaCl with substance. For the preparation of a saturated drug solution containing 0.

Die gesättigte Arzneistofflösung wurde gezielt nicht mit grobkristallinem sondern mit Arzneistoff-Mikropartikeln hergestellt, damit sich nach Ostwald - Freundlich auch die höhere Sättigungskonzentration Sättigungslöslichkeit über diesem feindispersen System einstellt. The saturated drug solution was prepared specifically not with coarsely crystalline drug but with drug microparticles, so that after Ostwald - adjusts friendly and the higher saturation concentration saturation solubility over this finely disperse system.

The introduction of air-jet milled RMKP 22 drug particles, that is particles having a diameter 3. Das Gesamtvolumen der Partikel einer Probe beträgt während der ersten Messung The total volume of the particles of a sample is , The total volume of the particles remains constant over the period of the measurement cycle. Measurement of the nanosuspension, ie, particles in the nanometer size, led - in spite of drug-saturated 0.

The Coulter counter volume distribution of the nanosuspension at the three successive measurements start of measurement at times: The decreasing area under the volume distribution curve is a measure of the dissolution of the nanosuspension.

An observed over the period of a Coulter counter measurement cycle decrease in the total volume of the particles of a sample documents the dissolution properties of the nanoparticles in the measurement medium chosen and shows the constant behavior of the micronized particles in the same measurement medium.

Die Herstellung der Rezepturen erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, Homogenisationsparameter: The preparation of the formulations was carried out as described in Example 1, homogenization parameters: The PCS diameters and the associated polydispersity indices of the stored Nano suspensions were: Charge A batch A nm nm 0, 0. Diameter and polydispersity indices showed no significant change in the particle size distribution during the storage period.

Particle analysis was performed using the Coulter counter and by PCS. The number of particles greater than 5. Dilution with 9 parts of water lowered the probability of collision of two particles due to the reduction in the particle concentration so greatly that a significant increase in the number of particles before and after sterilization was no longer detectable. Zusammensetzung der Nanosuspensionen A und B: Composition of nanosuspensions A and B: Nanosuspensions A and B were sterilized with a cobalt source and a dose of 2.

Are mixed with the Coulter counter detected Figure The PCS diameter increases in nanosuspension A is not on nm before, after sterilization and increases slightly in nanosuspension B from to nm. Die Partikeldurchmesser bei parenteralen Fettemulsionen bewegen sich im Bereich von ca. The particle diameters in parenteral fat emulsions vary in the range of about to nm. Nanosuspensions of RMKP stabilized with various Tween 80 concentrations, were sterilized with A and with respect to the laser diffractometer particle analyzed Figure Composition of Nano Suspensions: Die Rezepturen enthielten jeweils Aqua dest.

The formulations each contained distilled water. In nanosuspension C was added releasing after dilution Tween 80, to set at 0. Daten von der Nanosuspension B Figur Data from nanosuspension B FIG Überraschenderweise zeigten die Nanosuspensionen mit abnehmender Tensidkonzentration eine höhere Stabilität. Surprisingly, the Nano suspensions with decreasing surfactant concentration showed a higher stability. Grundrezeptur basic formulation Carbamazepin carbamazepine 1,0 1.

Natriumcarboxymethylcellulose wurde in Wasser gelöst und der gepulverte Wirkstoff damit in einer Reibschale angerieben. Sodium carboxymethylcellulose was dissolved in water and the powdered active compound was rubbed in a mortar. Der Ansatz wurde 2min im Ultraturrax dispergiert. The mixture was dispersed in 2min Ultraturrax.

Diese grobe Vordispersion wurde dann mit bar und 5 Zyklen homogenisiert. This coarse predispersion was then homogenized under 1, bar over 5 cycles. Kenndaten der Nanosuspension Characteristics of Nanosuspension nm Durchmesser nm diameter 0, Polydispersitätsindex 0. Grundrezeptur basic formulation Tetracain Base tetracaine base 1,0 1. Tetracaine base is rubbed with the Pluronic solution and then with a pressure of bar in 5 cycles through the Microfluidizer model - where Y Microfluidics Inc.

Es wurde mit diesem Dispergierprinzip ebenfalls eine Nanosuspension erhalten. It was also obtained with this dispersing principle a nano suspension. Kenndaten der Nanosuspension Characteristics of Nanosuspension nm Durchmesser nm in diameter 0, Polydispersitätsindex 0. Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, Homogenisationsparameter: Prepared as in example 1, homogenization parameters: Analytik wurde mit PCS vorgenommen.

Analysis was performed with PCS. Kenndaten der Nanosuspension Characteristics of Nanosuspension 91 nm Durchmesser 91 nm in diameter 0.

Grundrezeptur basic formulation Prednisolon prednisolone 1,0 1. Kind code of ref document: Ref legal event code: Country of ref document: Date of ref document: Year of fee payment: Beschreibung der Erfindung Description of the Invention 1. Bereich der Erfindung 1. Field of the Invention Die Erfindung betrifft ein Verfahren, das die Herstellung von Arneistoffträgern, umfassend Teilchen aus in Wasser unlöslichen oder nur wenig löslichen, reinen, bei Raumtemperatur festen Wirkstoffen, mit einem mittleren Durchmesser von 10 - nm bei gleichzeitig niedrigem Gehalt an Mikropartikeln in der Teilchenpopulation gestattet.

Definition und Vorteile von Nanosuspensionen 2. Definition of the nanosuspension according to the invention: The dissolution rate increases with increasing the particle surface according to the law of Noyes-Whitney. Dadurch erhöht sich die Anflutungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen, der maximale Plasmaspiegel wird schneller erreicht zB orale oder iv Applikation einer Nanosuspension.

Thus, the permeation rate of drugs increases, the maximum plasma level is reached faster eg oral or iv administration of a nanosuspension. Herstellung von Nanosuspensionen ist somit für alle Substanzen interessant, bei denen die Auflösungsgeschwindigkeit der bestimmende Faktor für die Bioverfügbarkeit ist. Production of nano suspensions is thus interesting for all substances for which the dissolution rate is the determining factor for bioavailability.

Die intravenöse Applikation schwerlöslicher Wirkstoffe kann durch Nanosuspensionen ermöglicht werden. Intravenous administration of sparingly soluble active ingredients can be enabled by nano-suspensions. Immer mehr neu entwickelte Arzneistoffe besitzen eine sehr niedrige Löslichkeit oder sind fast unlöslich, und zwar gleichzeitig in Wasser und organischen Lösungsmitteln.

More and more newly developed medicaments have a very low solubility or are almost insoluble, simultaneously in water and organic solvents. Eine pharmakologische Testung ist nach oraler oder im Applikation aufgrund der durch die niedrige Löslichkeit bedingten geringen Bioverfügbarkeit nicht möglich. A pharmacological testing is not after oral application or due to the due to the low solubility low bioavailability possible.

Intravenöse Injektion scheidet aufgrund Fehlens eines geeigneten Lösungsmittelgemiches aus. Intravenous injection is ruled out due to lack of a suitable Lösungsmittelgemiches. Als Nanosuspension kann der Wirkstoff ohne Blockade von Blutkapillaren injiziert werden. As a nanosuspension, the active ingredient can be injected without blockade of blood capillaries.

In which in comparison with the injection volume relatively large blood volume for example 20 ml to 6 liters then occurs a dissolution of the drug, the blood proteins often additionally having a solubilizing effect.

Über Formulierung als Nanosuspension kann eine Reduzierung des Injektionsvolumens von Arzneistoffen erzielt werden. In gerinder water solubility, a relatively large volume-to-apply when administering an active compound results as a solution. Alternativ kann der Wirkstoff als Nanosuspension formuliert werden, wobei die Arzneistoffpartikel in einer gesättigten Lösung des Wirkstoffes dispergiert sind.

Alternatively, the active ingredient may be formulated as a nanosuspension, the medicament particles being dispersed in a saturated solution of the active ingredient. So könnte eins Infusion durch eine Bolusinjektion ersetzt werden. So one infusion could be replaced by a bolus injection. Nanosuspensionen können zur kontrollierten Arzneistoffapplikation eingesetzt werden.

Nano suspensions can be used for controlled drug administration. Nach oraler Gabe könnte über die M Zellen im Gastrointestinaltrakt eine orale Immunisierung erfolgen, über Bioadhäsiva könnte eine selektive Anreicherung in Absorptionsfenstern des Gastrointestinaltraktes erzielt werden.

After oral administration, oral immunization could take place via the M cells in the gastrointestinal tract, over bioadhesives could be a selective enrichment in the absorption windows of the gastrointestinal tract can be achieved. Nanosuspensionen sind Delivery Systeme für das Drug Targeting. Nano suspensions are delivery systems for drug targeting. After intravenous injection, particles accumulate depending on their surface properties in certain organs targeted at, for example, liver, spleen or bone marrow RH Müller, Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting, Scientific publishing house company Stuttgart, After parenteral administration are an enrichment in the lymphatic system can be achieved.

Gezielte Anreicherung des Arzneistoffes am Wirkort reduziert die Nebenwirkungen, erhöht die therapeutische Effizienz und damit den therapeutischen Index. Targeted accumulation of the drug at the site of action reduces side effects, increased therapeutic efficacy and the therapeutic index. Kenntnisstand über Nanosuspensionen und Herstellungstechnologie 3. It's just a batch production with a possible industrial production to small batch size.

Es kommt zum Abrieb an den eingesetzten Mahlperlen Zirkondioxid, Glas. It comes to wear on the grinding beads employed zirconium dioxide, glass. Zirkondioxid und Glasabrieb mag für orale Applikation noch tolerabel erscheinen, jedoch weniger für parenterale oder gar intravenöse Gabe. Zirconium dioxide and abraded glass may seem still tolerable for oral administration, but less for parenteral or even intravenous administration. Restgehalt des Produktes an Lösungsmitteln, der nur sehr schwer oder nicht vollständig zu entfernen ist.

Beim Ausfällen kommt es zu einer Verzögerung der Arzneistoffkristallisation. During precipitation, a delay in drug crystallization. Teilweise recht hoher Anteil an Partikeln im Mikrometerbereich. Sometimes a quite high proportion of particles in the micrometer range. Description of the Invention: Mischungen aus zwei und mehr Tensiden Mixtures of two or more surfactants c.

Intravenous administration targeting to the liver, spleen, bone marrow, lung, blood cells such as lymphocytes, monocytes and granulocytes, generation of particles circulating in the blood with continuous dissolution of the drug in the blood compartment. Lymphatic absorption of medicament carriers by injection close to lymph vessels targeting of cytostatics to lymph nodes 3.

Intramuscular administration depot form for prolonged or sustained release of active ingredients, such as corticosteroids. Because of the reduced amount of fluid in the tissue leads to a slower dissolution process, especially from sparingly soluble to practically insoluble active ingredients. Intra-articular administration eg for anti-inflammatory drugs and immunosuppressive drugs for arthritis. Subcutaneous and intradermal administration eg depot forms for cytostatics for skin cancer Die enteralen Applikationsformen dienen insbesondere zur: Erhöhung der Resorption durch Herstellung mucoadhäsiver Arzneistoffträger, die vermehrt sich an die Mucosa anlagern und dort auch länger verbleiben.

Increasing absorption by the preparation of mucoadhesive drug carriers which increasingly accumulate on the mucosa and also remain there longer. Oral immunization due to interaction of the drug carrier with eg M cells in Peyer's patches.

Aufnahme von Wirkstoffen über die M Zellen. Inclusion of active substances via the M cells. Resorptionserhöhung lipophiler Wirkstoffe durch unspezifische Anlagerung an die Mucosa, zB lipophile Vitamine. Increase in the absorption of lipophilic active compounds by non-specific attachment to the mucosa, eg lipophilic vitamins. Aufnahme von Arzneistoffträgern ins lymphatische System.

Recording of drug carriers into the lymphatic system. Aerosole, Dosieraerosole Versprühen eines Pulvers, wobei die Arzneistoffträger im Nanometerbereich auf Trägerpartikel wie Lactose im Mikrometerbereich aufgesprüht wurden. Aerosols, metered aerosols spraying a powder, wherein the drug carrier were sprayed in the nanometer range on carrier particles such as lactose in the micrometer range.

The lactose dissolves in the lung, and releases the drug carrier, eg for the purpose of absorption by macrophages, or for example, they remain on the lung surface, and it dissolve active ingredients with audience peritoneal cells I or II.

Instillation der Dispersion, wobei hier evtl. Instillation of the dispersion, wherein possibly the spreading promoting substances such as phospholipids or phospholipid here - associated proteins may be added. Dermatological drugs for administration of eg corticoids and antifungal agents.

Durch die erhöhte Sättigungslöslichkeit der Arzneistoffträger entsteht ein höherer Konzentrationsgradient als bei Wirkstoffkristallen im Mikrometerbereich, die Aufnahme in die Haut ist begünstigt. Due to the increased saturation solubility of the drug carriers, a higher concentration gradient than with active ingredient crystals in the micrometer range, the absorption into the skin is favored arises. In addition, in the drug carriers because of their small size, the choice between the interstices of the tightening corneun cells to enter to liposomes analog , which also promotes absorption into the skin.

Eye suspensions, ophthalmic gels or inserts, eg for pilocarpine or beta-blockers. Aufgrund der partikulären Struktur kommt es zu verlängerten Verweilzeiten wie bereits für Nanopartikel aus Polymeren beschrieben. Because of the particulate structure leads to prolonged residence as already described for nanoparticles of polymers.

Die Inserte bewirken aufgrund der langsamen Löslichkeit eine sustained release ohne Verwendung einer Steuermembran. The inserts effect due to the slow solubility of a sustained release without using a control membrane.

Kosmetika analog den liposomalen Präparaten. Cosmetics analogous to liposomal preparations. Partikuläre Applikation von Wirkstoffen in die Nase zwecks nasaler Resorption. Particulate administration of active substances in the nose for the purpose of nasal absorption. Immuntherapeutika und Zytokine Lokalanaesthetika 13 local anesthetics a intern: Migränemittel 14 migraine drugs zB Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Ergotamin for example, lisuride, methysergide, dihydroergotamine, ergotamine Parathyroid hormones, calcium metabolism regulators zB Dihydrotachysterol eg dihydrotachysterol Ophthalmika zB Cyclodrin, Cyclopentolat, Hormatropin, Tropicamid, Pholedrin, Edoxudin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Bupranolol, Levobununol, Carbachol Cyclodrin example, cyclopentolate, Hormatropin, tropicamide, pholedrine, edoxudine, aciclovir, acetazolamide, diclofenamide, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, Levobununol, carbachol Sexualhormone und Ihre Hemmstoffe Sex hormones and their inhibitors zB Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Estrogene, Antiestrogene eg anabolic steroids, androgens, antiandrogens, progestins, estrogens, antiestrogens Zytostatika und Metastasehemmer 22 cytostatics and metastasis inhibitors a Alkylantien wie Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Prednimustin, Thiotepa a alkylating agents such as melphalan, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide, chlorambucil, busulphan, prednimustine, thiotepa b Antimetabolite wie Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Tioguanin b antimetabolites, such as fluorouracil, methotrexate, mercaptopurine, thioguanine c Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin c alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine d Antibiotoka wie Dactinomycin d Antibiotoka as dactinomycin e Taxol und verwandte bzw.

Durchmesser der Nanosuspension als Funktion der Zyklenzahl: Beispiel 8 example 8 Auflösungsverhalten von Nanosuspensionen im Vergleich zu Mikropartikeln: Dissolution behavior of nano-suspensions as compared to microparticles: Beispiel 9 example 9 Lanagzeitstabilität von Nanosuspensionen Lanagzeitstabilität of nano-suspensions Grundrezepturen: Beispiel 10 example 10 Stabilität von Nanosuspensionen bei der Sterilisation: Autoklavieren A Stability of nano-suspensions during sterilization: Composition of parent suspension A: Beispiel 11 example 11 Stabilität von Nanosuspensionen bei der Sterilisation: Gamma-Sterilisation Stability of nano-suspensions during sterilization: Beispiel 12 example 12 Stabilität von Nanosuspensionen bei der Sterilisation als Funktion der Tensidkonzentration Stability of nano-suspensions during sterilization as a function of surfactant concentration Nanosuspensionen aus RMKP, stabilisiert mit unterschiedlichen Tween 80 Konzentrationen, wurden mit A sterilisert und mit dem Laser Diffraktometer bezüglich Teilchenwachstum analysiert Figur Beispiel 13 example 13 Tensidfreie Nanosuspensionen mit Carbamazepin Surfactant nano suspensions with carbamazepine Grundrezeptur basic formulation Carbamazepin carbamazepine 1,0 1.

Method according to claim 1, wherein the drug carrier when introduced into water or aqueous liquids, has increased saturation solubility and an increased rate of dissolution, in comparison to powders of the drug carrier.

Method according to claim 1, wherein the particles of the main population have an average diameter of between 40 and nm, in particular from to nm, and with suitable choice of method parameters and auxiliary material of between 40 and nm. Method according to claim 1, wherein the production occurs with the exclusion of tensides.

Method according to claim 5, wherein the tenside concentration is less than 1. Method according to claim 1,5 or 6, wherein the production occurs with the use of tensides in mixture with one or several other stabilisers.

Method according to claim 1, wherein the production occurs with the exclusion of the use of organic solvents.

Method according to claim 1, wherein the production occurs without use of ultrasonic probes, ball mills or pearl mills. Method according to any one of claims 1 to 9, wherein the proportion of the inner or drug phase, based on the basic recipe, is 0. Method according to any one of claims 1 to 10, wherein the drug carrier consists of an active ingredient or active ingredients, which are slightly soluble or insoluble in water or aqueous solutions.

Method according to any one of claims 1 to 10, wherein the drug carrier consists of an active ingredient or active ingredients, which are slightly soluble or insoluble in organic solvents. Method according to any one of claims 1 to 10, wherein the drug carrier consists of an active ingredient or active ingredients, which are slightly soluble or insoluble in water or aqueous solutions and in organic solvents. Method according to any one of claims 1 to 10, wherein the drug carrier consists of an active ingredient or active ingredients, which possess a moderate solubility in organic solvents.

Method according to any one of claims 1 to 14, wherein the drug carrier comprises in addition one or several dispersion-stabilising substances. Method according to claim 15, wherein the dispersion-stabilising substances are present in an amount from 0.

Method according to claim 15 or 16, wherein the stabilising substances comprise compounds from the series of poloxamers, poloxamines, ethoxylated mono- and diglycerides, ethoxylated lipids and lipoids, ethoxylated fatty alcohols and alkyl phenols, ethoxylated fatty acid esters, polyglycerol ethers and esters, lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols, phospholipids and sphingolipids, sterols, esters or ethers thereof and mixtures thereof of these compounds.

Method according to any one of claims 15 to 17, wherein the stabilising substance comprises egg lecithin, soy lecithin or hydrogenated lecithin, mixtures thereof or mixtures of one or both lecithins with one or several phospholipid components, cholesterol, cholesterol palmitate or stigmasterol or other sterols. Method according to any one of claims 1 to 18, wherein the drug carrier comprises in addition charge stabilisers. Method according to claim 19, wherein the drug carrier comprises charge stabilisers in an amount from 0.

Method according to claim 19 or 20, wherein the charge stabilisers comprise dicetyl phosphate, phosphatidylglycerol, saturated or unsaturated fatty acids, sodium cholate, peptisers or amino acids.

Method according to any one of claims 1 to 14, wherein the drug carrier comprises one or more viscosity-increasing substances. Method according to claim 22, wherein the viscosity-increasing substances are present in an amount from 0.

Method according to claim 22 or 23, wherein the viscosity-increasing substances comprise cellulose ethers and esters, polyvinyl derivatives, polyvinyl alcohol, alginates, xanthans, pectins, polyacrylates, poloxamers and poloxamines.

Method according to any one of claims 22 to 24, wherein the drug carrier comprises in addition sugar or sugar alcohols, in particular glucose, mannose, trehalose, mannitol and sorbitol. Method according to any one of claims 22 to 25, wherein the drug carrier comprises in addition charge carriers. Method according to any one of claims 1 to 26, wherein the particles are dispersed in distilled water or an aqueous medium or in an aqueous medium with additions of electrolytes, mono- and disaccharides, polyols or mixtures thereof.

Method according to claim 27, wherein the additions comprise sodium chloride, mannose, glucose, fructose, xylose, mannitol, sorbitol, xylitol and glycerol. Method according to any one of claims 1 to 28, wherein the particles are lyophilised or spray dried. Method according to any one of claims 1 to 29, wherein the drug carrier consists of one or several active ingredients.

Method according to claim 30, wherein in the case of several active ingredients, one active ingredient or several active ingredients are dissolved so called solid solution or dispersed so called solid dispersion in another or several others, adsorbed onto the surface thereof or dispersed as a solution in the particle. Method according to any one of claims 1 to 26, wherein the particles are dispersed in a non-aqueous medium. Method according to claim 32, wherein the particles are dispersed in a liquid, semi-solid or solid medium.

Method according to claim 33, wherein the particles are dispersed in a liquid oily medium such as ricinus oil, peanut oil, olive oil, neutral oil Miglyol , sesame oil, maize oil, cotton seed oil, almond oil, medium chain triglycerides or other oils.

Method according to claim 33, wherein the medium consists of lipids or lipoids or mixtures thereof. Method according to claim 35, wherein the medium consists of mono-, di-, triglycerides e. Method according to claim 33, wherein the medium consists of longer chain organic molecules or polymers, of liquid, semi-solid or solid polyethylene glycols, poloxamers, polxamines or mixtures thereof.

Method according to any one of claims 1 to 37, wherein the drug or drug mixture is ground to a powder, dispersed in a dispersion agent, in particular water or aqueous medium, and is then subjected to the high pressure homogenisation.

Tween 80 Tween Durchmesser PI diameter PI.

Das zurückgebliebene gelbe Öl war ein Gemisch aus dem gewünschten Olefin und einem Nebenprodukt. I O 2- 5,6-Dichlor-1 H-indolyl ethanol lnd Die Lösung des soeben hergestellten 5,6-Dichlorhydroxyoxo-2,3-dihydro-1 H-indol yl essigsäure-ethylesters 2,13 g, 7,0 mmol in abs.

Closed On:

Der Rückstand wurde mit Methanol 3 x 1 ml gewaschen. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan 4 x 20 ml extrahiert.

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